Zespół badawczy Krystiana Jażdżewskiego

Obszar badawczy

Celem projektu realizowanego przez prof. Jażdżewskiego i jego zespół jest określenie roli mikroRNA w warunkowaniu odpowiedzi na terapie przeciwnowotworowe. MikroRNA są krótkimi, niekodującymi cząsteczkami RNA, które regulują kspresję innych genów, wiążąc się z komplementarnymi sekwencjami w ich transkryptach i hamując dalsze etapy syntezy białka. Zmiany ekspresji mikroRNA prowadzą zatem do deregulacji licznych genów, zaburzając właściwy przebieg istotnych procesów komórkowych. Ekspresja mikroRNA jest ściśle tkankowo specyficzna i zmienia się w wielu patologiach. Badania licznych zespołów wskazują na ogromny potencjał mikroRNA w diagnostyce i prognostyce nowotworów, który wynika z dużej informatywności profilów ich ekspresji. Istotne jest też to, że zmiany w ekspresji mikroRNA występują we wczesnych fazach procesu chorobowego, a zatem ich analiza umożliwia wykrycie nowotworu już na etapie jego powstawania.

Prace badawcze dotyczące roli mikroRNA w patogenezie nowotworów skupiają się głównie na analizach ilościowych, tj, poszukujących różnic w profilach ekspresji mikroRNA pomiędzy tkanką objętą procesem nowotworowym i tkanką kontrolną. Badania ostatnich lat wskazują jednak, że różne warianty sekwencji i długości mikroRNA mogą mieć równie istotny udział w warunkowaniu roli mikroRNA w kształtowaniu predyspozycji do rozwoju nowotworów oraz patogenezie procesu nowotworzenia.

Pofesor Jażdżewski był jednym z pierwszych naukowców, którzy wykazali, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) w sekwencji genu kodującego mikroRNA skutkuje powstawaniem dwóch alternatywnych cząsteczek dojrzałego mikroRNA, z których każda ma inny zestaw genów docelowych, inny poziom ekspresji, a w konsekwencji odgrywa zupełnie inną rolę w komórce. Przeprowadzone następnie badania asocjacyjne wykazały, że polimorfizm jest czynnikiem predysponującym do zachorowania na raka brodawkowatego tarczycy(PTC), który jest najczęstszym typem transformacji nowotworowej w gruczole tarczowym. Choć mniej więcej połowa rozpoznań PTC związana jest z obecnością rearanżacji RET/PTC skutkujących zaburzeniem przekazywania sygnałów w ścieżce RET/PTC-RAS/BRAF, szczegółowe mechanizmy molekularne odpowiedzialne za inicjację i progresję procesu nowotworzenia w gruczole tarczowym pozostają nadal niewyjaśnione.

Biorąc pod uwagę powyższe dane, należy uznać, że właściwe zrozumienie roli mikroRNA w inicjacji i progresji nowotworu wymaga uzyskania pełnej informacji nie tylko na temat ekspresji, ale również na temat sekwencji wszystkich mikroRNA obecnych w danym typie tkanki i zaburzonych w nowotworze. W tym celu, metodą sekwencjonowania nowej generacji, przeanalizowany zostanie transkryptom tkanki tarczycowej oraz tkanki raka brodawkowatego tarczycy. Sekwencjonowanie nowej generacji jest innowacyjną metodą umożliwiającą równoczesną analizę sekwencji i ekspresji genów. W pierwszym etapie zostaną określone sekwencje i poziom ekspresji wszystkich mikroRNA obecnych w tkance tarczycowej, w tym ekspresja różnych izoform znanych mikroRNA, a także zupełnie nowych, nieopisanych dotychczas cząsteczek. Dzięki porównaniu profilów ekspresji mikroRNA pomiędzy tkanką PTC i tkanką kontrolną zostaną zidentyfikowane mikroRNA, których ekspresja jest zaburzona w nowotworze. Dla wszystkich mikroRNA zostaną określone potencjalne geny docelowe, a bezpośrednie oddziaływania pomiędzy mikroRNA i docelowymi RNA zostaną potwierdzone w bezpośrednich badaniach eksperymentalnych. Rezultatem tej części projektu będzie określenie roli mikroRNA w patogenezie raka brodawkowatego tarczycy oraz zidentyfikowanie specyficznych dla tego nowotworu profilów ekspresji mikroRNA.

Kolejnym etapem projektu będzie próba skorelowania profilów ekspresji mikroRNA i zmian genetycznych, występujących u pacjentów z PTC, z obrazem klinicznym choroby nowotworowej, czego efektem będzie określenie tła genetycznego każdego pacjenta. Te informacje będą stanowiły istotny krok w kierunku budowania medycyny personalizowanej, w której znajomość molekularnego podłoża choroby umożliwi określenie szans na całkowite wyleczenie i dobór terapii dostosowanej do indywidualnych potrzeb pacjenta.